Meld je aan voor onze nieuwsbrief
Bij het aanmelden ga je akkoord met onze Privacy Policy
De fysiologische basis van continue EEG monitoring (cEEG) in de neonaat
Hersenschade bij het foetale en het neonatale brein resulteert in verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Mentale retardatie, epilepsie en cerebrale paresen zijn op de lange termijn de gevolgen van cerebrale schade opgelopen tijdens de perinatale periode. Het doel van de zorg voor deze neonaten is het behoud van de hersenfunctie en daardoor ook een optimale neurologische uitkomst. Het EEG is bijzonder sensitief in het weergeven van veranderingen in de hersen (neuronale) functie. Het EEG geeft informatie over de functionele en metabole status van de hersenen en het optreden van epileptische aanvallen. Het is mogelijk om het cEEG te gebruiken om veranderingen in de hersenfunctie in een vroeg stadium te detecteren wanneer dit potentieel nog reversibel is. In de praktijk, bij de visuele beoordeling van het achtergrondpatroon van het neonatale EEG, gebruiken onderzoekers de amplitude, frequentie inhoud, discontinuïteit en herstel van slaap-waak cycli(1) . Discontinuïteit van het EEG (Figuur 1-4) is de meest robuuste parameter voor het bepalen van de ernst van de hypoxisch ischaemische encephalopathie (HIE)(1, 2). De mate van suppressie en de duur van de discontinuïteit zijn gecorreleerd met de HIE gradering en de daarbij passende neurologische ontwikkeling(2-4).
Na perinatale asfyxie, de klinische ernst van de HIE wordt vooral bepaald aan de hand van de ernst en de duur van het hypoxische ischaemisch event en de post-conceptionele leeftijd van het kind. Na een dergelijk event worden twee fasen onderscheiden in het ontstaan van neurale schade. De mechanismen die bij iedere fase betrokken zijn, zijn verschillend. De eerste fase, de primaire celdood, is het gevolg van cellulaire hypoxie waardoor uitputting van de energievoorraad opgeslagen in de cel ontstaat (primary energy failure) en cellulaire depolarisatie. Tijdens deze eerste fase lijkt er een aantal mechanismen in gang te worden gezet die leiden tot de celdood in de tweede fase. Na een periode van ongeveer zes uur na het ischaemische event treedt de tweede fase op, de vertraagde neurale dood. Deze tweede fase wordt veroorzaakt door hyperaemie, cytotoxisch oedeem, mitochondriaal falen, stapeling van excitotoxinen (aminozuren die zorgen voor vernietiging van een neuron door overactivatie van het neuron), actieve celdood, stikstofoxidesynthese, schade door vrije radicalen en cytotoxische activiteit van geactiveerde microglia(5).
De tweede fase van de neurale dood is geassocieerd met HIE en het optreden van epileptische aanvalsactiviteit op het EEG(6). Het twee fasen mechanisme van neurale dood werd bevestigd door Magnetic Resonance Spectroscopie onderzoek bij kinderen met perinatale asfyxie. Bij deze kinderen werd kort na de geboorte een normaal cerebraal metabolisme gezien maar een secundair falen na een aantal uren(7, 8). Omdat tussen de eerste en tweede fase een periode van een aantal uren bestaat biedt dit mogelijkheden voor therapie (therapeutic window). Deze therapie kan gericht zijn op het voorkomen van de tweede fase of het beperken van de schade van deze fase. Een nieuwe, inmiddels wereldwijd toegepaste, techniek om de schade van de tweede fase van de neurale celdood te beperken is hypothermie(6). Zowel selektieve hoofdkoeling en systemische hypothermie verlagen significant de kans op overlijden of neurologische ontwikkelingsstoornissen op een leeftijd van 12-24 maanden post-partum bij kinderen met matige tot ernstige HIE. Samen met Thompson score, zijn het (c)EEG en het amplitude integrated EEG (aEEG) geschikt om de mate van HIE te bepalen en daarmee de kinderen te selekteren die baat kunnen hebben bij therapeutische hypothermie.
Neonatale aanvallen
Aanvallen zijn een algemeen bekend signaal van neurologische dysfunctie in neonaten en worden gezien bij 1-3,5 per 1000 levend geborenen 9. Op het EEG van neonaten zijn epileptische ontladingen eerder zichtbaar door de verhoogde prikkelbaarheid van het zich ontwikkelende hersenweefsel. De meerderheid van de neonatale aanvallen wordt veroorzaakt door metabole stoornissen die het centrale zenuwstelsel (CZS) beïnvloeden, HIE, intracraniële bloedingen en infarcten, intracraniële infecties en aanlegstoornissen (structurele afwijkingen aan de hersenen) en kunnen dus geprovoceerde aanvallen genoemd worden (dus strikt genomen geen epilepsie) en deze verdwijnen wanneer de hersenfunctiestoornis hersteld is. De meerderheid van de geprovoceerde aanvallen worden gezien bij een encephalopathie en zijn vaak geassocieerd met matig tot ernstige afwijkingen van het achtergrondpatroon in het EEG (met name discontinuïteit van het achtergrondpatroon). De klinische uitkomst van de neonaat wordt in de meeste gevallen bepaald door de onderliggende aetiologie en de ernst van hersendysfunctie. Zowel in studies bij dieren als in studies bij neonaten wordt gezien dat neonatale aanvallen kunnen leiden tot blijvende abnormale veranderingen in het CZS(10-12) en zijn gerelateerd aan een slechte klinische uitkomst van het kind op latere leeftijd(13-16). Het is nog onduidelijk of deze acuut geprovoceerde aanvallen in het neonatale brein additionele schade veroorzaken aan de hersenen en of de behandeling van deze aanvallen met anti-epileptica (anti -eleptic drugs; AED) de klinische uitkomst van het kind verbetert.
De klinische verschijnselen bij aanvallen kunnen zijn bewegingen zoals clonische focale trekkingen, focale tonische spasmen, dwangstand van het hoofd en de ogen en een nystagmus(17) of autonome fenomenen zoals bleekheid, cyanose, veranderingen in het hartritme of apneus(18). Klinische observatie is niet voldoende voor het herkennen van neonatale aanvallen omdat de klinische verschijnselen vaak subtiel of afwezig zijn(19). Met de toename van de ernst van de HIE en behandeling met AED treedt er vaak een elektro-klinische dissociatie op (voortduren van de elektrografische aanvallen zonder bijgaande klinische verschijnselen)(20). Bovendien is het soms moeilijk om te differentiëren tussen niet-epileptische bewegingen en gedragingen (zoals bibberen, tremoren, gegeneraliseerde myoclonieën, verstijving, orobuccale- en tongbewegingen, trappelen en draaibewegingen) en echte neonatale aanvallen, zonder de hulp van een EEG(21). Daarom blijft video-EEG met polygrafie de goud standaard voor de diagnose van neonatale aanvallen. De aanvallen ontstaan door paroxysmale, excessieve, synchrone elektrische ontladingen van een groep neuronen in de hersenen. EEG patronen van neonatale aanvallen zijn zeer divers(22) maar hebben vaak de volgende kenmerken:
1. neonatale aanvallen worden op het EEG herkend als repetitieve ritmische reeksen van
scherpe golven, langzame oscillaties of een combinatie van deze twee;
2. deze reeksen duren minimaal 10 seconden;
3. de reeksen hebben een evolutie in de tijd wat amplitude en frequentie betreft;
4. de vuurfrequentie van de aanval ligt tussen de 0,5-15 Hz maar is meestal rond de 1-3 Hz.
Aanvallen moeten worden gedifferentieerd van andere repetitieve artefacten op het EEG(23).
1. artefacten van biologische oorsprong (bron: patiënt): ECG, pulsatieartefacten, (respiratoire) bewegingen of tremoren;
2. artefacten van niet-biologische oorsprong (bron: omgeving): beademingsapparatuur (HFO beademing is een grote artefactgenerator), infuuspompen of andere elektrische of mechanische bronnen (warmtebed, UV-lamp, enzovoorts).
Daarom is het van groot belang om polygrafie mee te registreren met het EEG zoals een elektro-oculogram (EOG) voor oogbewegingen, ECG en bewegingsregistratie van de kin, thorax, abdomen en extremiteiten. Goede observatie van het kind, bijvoorbeeld middels een videoregistratie, kan een grote bijdrage leveren bij het herkennen van artefacten. Figuur 5 toont een opbouwende focale aanval op het EEG, gekarakteriseerd door ritmische reeksen van scherpe trage golven bij een neonaat met HIE na perinatale asfyxie.
Selectie van patiënten voor cEEG dan wel aEEG monitoring
In ons centrum (Erasmus MC-Sophia) worden neonaten met de volgende klinische indicaties geselecteerd voor monitoring met cEEG(24):
1. neonaten met asfyxie. Apgar score ? 5 bij 5 minuten, navelstreng pH <7,1;
2. neonaten met of zonder asfyxie met een sterke klinische verdenking op aanvallen zoals repetitieve ritmische bewegingen van de extremiteiten of onverklaarbare apneus;
3. neonaten met encephalopathie (Sarnat score 2 en 3), ongeacht de ernst van de asfyxie;
4. ernstig zieke neonaten aan de beademing, in het bijzonder als er spierverslapping is toegediend en daardoor de convulsies niet klinisch kunnen worden beoordeeld;
5. als een standaard EEG matig tot ernstige afwijkingen laat zien in het achtergrondpatroon (discontinuïteit, asymmetrie) of elektrografische ontladingen.
Als het standaard EEG een normaal of licht afwijkend achtergrondpatroon laat zien heeft cEEG niet veel meerwaarde tenzij de klinische toestand van de neonaat verslechtert en er een verwachting is dat er aanvallen zullen gaan optreden.
Doelen van EEG monitoring
1. beoordeling van het achtergrondpatroon en detectie van veranderingen gedurende de looptijd met het idee dat detectie van veranderingen in het stadium waarin hersendysfunctie nog reversibel is een betere uitkomst geven;
2. detectie van (sub)klinische aanvallen;
3. beoordeling van de reactie op behandeling.
Beoordeling van dynamische veranderingen in de achtergrondactiviteit (verbetering/ verslechtering)
EEG monitoring is geschikt om de ernst van de hersendysfunctie en de mate van reversibiliteit van deze bij HIE te beoordelen. Een ernstig afwijkend achtergrondpatroon is geassocieerd met een slechte neurologische uitkomst. Wanneer een abnormaal achtergrondpatroon langer dan 24 uur (of 48 uur bij een gekoelde patiënt, zie Figuur 3-4) aanhoudt, of wanneer er een verslechtering van het achtergrondpatroon te zien is heeft dit een slechte prognose. Wanneer er een verbetering van het achtergrondpatroon zichtbaar is (toename van amplitude, vermindering van de discontinuïteit, ontstaan van slaap-waak cycli) binnen 12-24 uur na de geboorte is dit een goede prognostische factor (Figuur 1, 2A en B) . Medicatie zoals morfine, fenobarbital, midazolam, lidocaïne en ook metabole stoornissen of verstoringen van de elektrolytbalans kunnen een suppressie van het achtergrondpatroon veroorzaken die minuten tot uren kan aanhouden.
Klinisch gebruik van EEG monitoring voor aanvalsdetectie
Met de bewustwording van de toenemende kosten van de medische zorg kan EEG monitoring verstandig gebruikt worden door neonaten te selecteren die een hoger risico hebben op het ontwikkelen van aanvallen. Deze selectie kan plaatsvinden op basis van klinische criteria (bijvoorbeeld door de Sarnat/Thompson score voor de gradering van de HIE ernst te gebruiken) of EEG criteria. Abnormale achtergrondactiviteit in het standaard EEG binnen 24 uur na de geboorte is een goede indicator voor het risico op aanvallen. De verdenking op aanvallen moet hoog zijn bij een afwijkend achtergrondpatroon en de drempel om EEG monitoring te starten laag als er meer neonaten met aanvallen herkend moeten worden. Aanvallen na hypoxie starten meestal binnen 24 uur na het hypoxische event en kunnen tot 72 uur na het event aanhouden. Een studie met cEEG naar neonatale aanvallen liet zien dat het hebben van meer dan 25 aanvallen per dag, een totale duur van de aanvalsactiviteit gedurende de dag van meer dan 30 minuten of het voortduren van aanvalsactiviteit gedurende meer dan 48 uur voorspellend was voor overlijden of ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen(25). De huidige gang van zaken in de meeste NICU?s waar EEG monitoring toegepast wordt is dat (sub)klinische aanvallen medicamenteus worden behandeld. Echter, of dit de neurologische uitkomst van het kind zal verbeteren moet nog worden onderzocht. Sommige data in de literatuur suggereren een betere uitkomst voor behandelde neonaten.
Beoordeling van het resultaat van de behandeling
Bij een klein deel van de neonaten reageren elektrografische aanvallen op eerste-lijns AED zoals fenobarbital (en fenytoïne)(26). Midazolam is de meest gebruikelijke tweede-keuze AED. Aanvallen die niet reageren op eerste en tweede keuze medicatie kunnen reageren op lidocaïne(27). Monitoring helpt bij het bepalen van de reactie op de behandeling. In sommige patiënten is er een periode van initiële respons gevolgd door het terugkomen van de aanvallen ondanks het op peil houden van de therapeutische dosering van het AED. Aanvallen die resistent zijn tegen verschillende AED?s hebben meestal een slechte prognose(28).
Duur van EEG monitoring
Bij een neonaat met encephalopathie is de opbrengst van de EEG monitoring het grootst als zo snel mogelijk wordt gestart met de registratie. Bij HIE is het gewenst om binnen 24 uur na de geboorte of het hypoxische event te starten. Echter er is geen consensus over hoe lang de monitoring moet aanhouden. De volgende suggesties worden gegeven om te beslissen of een cEEG moet worden gestopt:
1.het afwijkende achtergrondpatroon verbetert en/of normaliseert (verdwijnen van de discontinuïteit, verbetering van het voltage en terugkeer van slaap-waak cycli);
2.aanhoudend afwijkend achtergrondpatroon gedurende 24-48 uur als er geen reversibeleoorzaken zoals metabole stoornissen bij het kind zijn. Dit heeft een slechte prognose;
3.geen elektrografische ontladingen gedurende de laatste 24 uur (als de monitoring was gestart voor aanvallen).
Het gebruik van trends en geautomatiseerde methoden voor EEG monitoring
Langdurige EEG monitoring is arbeidsintensief en duur. Ook in centra waar neonatale EEG monitoring beschikbaar is, is 24-uurs ondersteuning door de klinisch neurofysioloog niet mogelijk. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van allerhande EEG-trends die gecomprimeerde data laten zien. Verschillende onderzoeksgroepen zijn ook bezig met het ontwikkelen van automatische detectie van neonatale aanvallen en kwantificatie van het EEG achtergrondpatroon(22, 29-32). Verschillende trends zoals amplitude integrated EEG (aEEG), total power, spectral edge frequency en entropy zijn onderzocht en velen zijn commercieel beschikbaar op EEG apparatuur. Van deze EEG trends is het aEEG algemeen geaccepteerd op de NICU. De volgende alinea?s gaan over deze techniek.
Amplitude integrated EEG (aEEG)
aEEG (Cerebral Function Monitor, CFMTM) laat een simpele trend zien van de piek naar piek amplitude verkregen van een enkel EEG kanaal (P3-P4 of C3-C4). Het signaal is gefilterd (band-pass 2-15 Hz), gecorrigeerd en gecomprimeerd weergegeven op een tijdbasis van 6 cm/uur (ongeveer 5 uur EEG data op één bladzijde). Een semilogaritmische schaal wordt gebruikt om EEG activiteit van lage amplitude (0-10 uV), waar de arts het meest in is geïnteresseerd, goed zichtbaar te maken (lineair schaal) en de activiteit van hogere amplitude (10-100 uV) meer gecomprimeerd (logaritmisch schaal) weer te geven. In de gezonde neonaat blijft het aEEG tussen de 10 en 25 uV met fluctuaties in het voltage welke veranderingen in de bewustzijnstoestand weergeven (slaap en waak). Een slaap-waak patroon kan al snel herkend worden bij à terme neonaten en heeft een cyclusduur van ongeveer 1,5 tot 2 uur.
Achtergrondactiviteit
Al Naqeeb et al.(33) heeft het achtergrondpatroon van de àterme neonaat op het aEEG geclassificeerd in drie groepen door middel van verschillende afkapwaarden voor het voltage.
1.normal: Upper Margin >10 uV, Lower Margin > 5 uV;
2.mildly abnormal: Upper Margin > 10 uV, Lower Margin < 5 uV;
3.suppressed: Upper Margin < 10 Uv, Lower Margin < 5 uV.
Een andere classificatie van het aEEG in de àterme neonaat, gebaseerd op patroonherkenning in plaats van op absolute amplitudes, bevat 5 patronen(34):
1.continu normaal voltage (CNV, band 25-10 uV);
2.discontinu normaal voltage (DNV, Upper Margin > 10 uV, Lower Margin < 5 uV);
3.continu laag voltage (CLV, band < 5 uV);
4.burst-suppressie (BS);
5.vlak EEG (FT, Upper margin < 5 uV).
Deze classificatie is meer gedetailleerd en veel studies zijn gepubliceerd met het gebruik van deze laatste classificatie. In àterme neonaten met HIE is het patroon CNV en DNV op 6 uur na het hypoxische event geassocieerd aan een goede uitkomst op latere leeftijd en een CLV, BS of FT met een slechte uitkomst. Classificatie van het achtergrondpatroon met het aEEG blijkt goed overeen te komen met het ruwe EEG(35).
Detectie van aanvallen
aEEG heeft een matige sensitiviteit voor het detecteren van aanvallen. Op het aEEG worden aanvallen herkend door een abrupte toename van het voltage van de Upper en Lower Margins van de trend en het versmallen van de trend (Figuur 5). Aanvallen in de centro-parietale gebieden worden goed herkend met aEEG. Verschillende aanvalspatronen zijn beschreven bij het aEEG waaronder enkele aanvallen, repeterende aanvallen en status epilepticus (de zogenaamde zaagtandvorm op het aEEG).
Voordelen en nadelen van het aEEG
aEEG is eenvoudiger te registreren en interpreteren en erg geschikt voor langdurige monitoring aan het bed. Het is ideaal voor het observeren van langdurige trends in de hersenfunctie zoals verbetering of verslechtering van de achtergrondactiviteit, het herkennen van slaap-waak cycli, het effect van medicatie en het optreden van aanvallen.
Echter door het gebruik van slechts één EEG kanaal is er een belangrijk verlies van spatiële informatie. Hierdoor worden bijvoorbeeld asymmetrieën in de hersenfunctie, door infarcten, bloedingen of aanlegstoornissen, gemist. De data compressie resulteert soms in een incorrecte schatting van het voltage van de achtergrondactiviteit en het missen van aanvallen die zeer focaal en/of van laag voltage zijn of van korte duur zijn. Ook kan contaminatie door artefacten van bijvoorbeeld het ECG, spieractiviteit of hoog frequentie beademing leiden tot fout positieve aanvalsdetectie of vals verhoogde ondergrens van de aEEG trend (?shift of baseline?, Figuur 4). Veel aEEG monitoring apparatuur laten ook het ruwe EEG kanaal zien en dit helpt de kwaliteit van de interpretatie verbeteren doordat artefacten kunnen worden herkend en paroxysmale activiteit zoals aanvallen kunnen worden bevestigd. aEEG kan het beste gezien worden als een aanvulling op het standaard EEG. Wanneer belangrijke therapeutische beslissingen genomen moeten worden (bijvoorbeeld wanneer aanvallen worden gezien en AED therapie wordt overwogen) is het verstandig om het ruwe EEG te bekijken of een standaard EEG te maken.
Het bepalen van de prognose aan de hand van het EEG
Zowel het achtergrondpatroon op het EEG als het patroon op het aEEG correleren goed met de neurologische uitkomst van het kind. Een normaal achtergrondpatroon is sterk geassocieerd met een goede uitkomst bij àterme neonaten. Een slecht achtergrondpatroon (laag voltage, geen cerebrale activiteit en een burst-suppressie patroon zonder variatie) is geassocieerd met een slechte uitkomst. De achtergrondpatronen tussen deze twee extremen in zijn moeilijker te koppelen aan een uitspraak over de prognose, verschillende studies hebben verschillende resultaten laten zien. In een dergelijke situatie kan het complete beeld van de klinische toestand van de patiënt, een aantal EEG?s of cEEG monitoring, multimodale beeldvorming (echografie en MRI(36) van de hersenen) en evoked potential onderzoek (SSEP37 en VEP) helpen bij het doen van een voorspelling over de prognose. Het voortduren van een abnormaal achtergrondpatroon op het EEG heeft een hoge prognostische waarde. Het bepalen van de prognose bij prematuren is nog lastiger omdat co-morbiditeiten zoals pulmonale problemen de uitkomst kunnen beïnvloeden.
Conclusie
cEEG is arbeidsintensief en duur. Er moet meer onderzoek worden gedaan naar de voor- en nadelen van cEEG in het beoordelen van hersenschade bij neonaten en de waarde van het behandelen van (sub) klinische aanvallen bij neonaten. Informatie die verkregen wordt uit monitoring van de hersenactiviteit na perinatale asfyxie zal ons begrip van neonatale neurologische schade verbeteren en uiteindelijk helpen om de uitkomst van deze kinderen te verbeteren. Ontwikkeling van geautomatiseerde methoden voor monitoring van het achtergrondpatroon van het EEG en detectie van aanvallen zullen cEEG beter beschikbaar en meer bruikbaar maken voor NICU?S over de hele wereld en helpen in het verbeteren van de klinische zorg en onderzoek.
Literatuur
1. Walsh BH, Murray DM, Boylan GB. The use of conventional EEG for the assessment of hypoxic ischaemic encephalopathy in the newborn: a review. Clin Neurophysiol 2011;122(7):1284-1294.
2. Biagioni E, Bartalena L, Boldrini A, Pieri R, Cioni G. Constantly discontinuous EEG patterns in full-term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Clin Neurophysiol 1999;110(9):1510-1515.
3. Pezzani C, Radvanyi-Bouvet MF, Relier JP, Monod N. Neonatal electroencephalography during the first twenty-four hours of life in full-term newborn infants. Neuropediatrics 1986;17(1):11-18.
4. Menache CC, Bourgeois BF, Volpe JJ. Prognostic value of neonatal discontinuous EEG. Pediatr Neurol 2002;27(2):93-101.
5. Inder TE, Volpe JJ. Mechanisms of perinatal brain injury. Semin Neonatol 2000;5(1):3-16.
6. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev2013;1:CD003311. doi: 10.1002/14651858.CD003311.pub3.
7. Roth SC, Edwards AD, Cady EB, et al. Relation between cerebral oxidative metabolism following birth asphyxia, and neurodevelopmental outcome and brain growth at one year. Dev Med Child Neurol 1992;34(4):285-295.
8. Roth SC, Baudin J, Cady E, et al. Relation of deranged neonatal cerebral oxidative metabolism with neurodevelopmental outcome and head circumference at 4 years. Dev Med Child Neurol 1997;39(11):718-725.
9. Volpe JJ. Neonatal seizures. In: Volpe JJ, ed. Neurology of the newborn. 5th ed. Philadelphia: Saunders; 2008:203-244.
10. Holmes GL, Gairsa JL, Chevassus-Au-Louis N, Ben-Ari Y. Consequences of neonatal seizures in the rat: morphological and behavioral effects. Ann Neurol 1998;44(6):845-857.
11. Koh S, Storey TW, Santos TC, Mian AY, Cole AJ. Early-life seizures in rats increase susceptibility to seizure-induced brain injury in adulthood. Neurology 1999;53(5):915-921.
12. Ben-Ari Y, Holmes GL. Effects of seizures on developmental processes in the immature brain. Lancet Neurol 2006;5(12):1055-1063.
13. Liu Z, Yang Y, Silveira DC, et al. Consequences of recurrent seizures during early brain development. Neuroscience 1999;92(4):1443-1454.
14. Schmid R, Tandon P, Stafstrom CE, Holmes GL. Effects of neonatal seizures on subsequent seizure-induced brain injury. Neurology 1999;53(8):1754-1761.
15. McBride MC, Laroia N, Guillet R. Electrographic seizures in neonates correlate with poor neurodevelopmental outcome. Neurology 2000;55(4):506-513.
16. Miller SP, Weiss J, Barnwell A, et al. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology 2002;58(4):542-548.
17. Cherian PJ, Swarte RM, Blok JH, Broker-Schenk PM, Visser GH. Ictal nystagmus in a newborn baby after birth asphyxia. Clin EEG Neurosci 2006;37(1):41-45.
18. Cherian PJ, Blok JH, Swarte RM, Govaert P, Visser GH. Heart rate changes are insensitive for detecting postasphyxial seizures in neonates. Neurology2006;67(12):2221-2223.
19. Murray DM, Boylan GB, Ali I, Ryan CA, Murphy BP, Connolly S. Defining the gap between electrographic seizure burden, clinical expression and staff recognition of neonatal seizures. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93(3):F187-191.
20. Scher MS, Alvin J, Gaus L, Minnigh B, Painter MJ. Uncoupling of EEG-clinical neonatal seizures after antiepileptic drug use. Pediatr Neurol 2003;28(4):277-280.
21. Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures. Neurology 1987;37(12):1837-1844.
22. Deburchgraeve W, Cherian PJ, De Vos M, et al. Automated neonatal seizure detection mimicking a human observer reading EEG. Clin Neurophysiol 2008;119(11):2447-2454.
23. De Vos M, Deburchgraeve W, Cherian PJ, et al. Automated artifact removal as preprocessing refines neonatal seizure detection. Clin Neurophysiol 2011;122(12):2345-2354.
24. Cherian PJ, Swarte RM, Visser GH. Technical standards for recording and interpretation of neonatal electroencephalogram in clinical practice. Ann Indian Acad Neurol 2009;12(1):58-70.
25. Connell J, Oozeer R, de Vries L, Dubowitz LM, Dubowitz V. Continuous EEG monitoring of neonatal seizures: diagnostic and prognostic considerations. Arch Dis Child 1989;64(4):452-458.
26. Painter MJ, Scher MS, Stein AD, et al. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. New Engl J Med 1999;341(7):485-489.
27. van Rooij LG, van den Broek MP, Rademaker CM, de Vries LS. Clinical management of seizures in newborns : diagnosis and treatment. Paediatr Drugs 2013;15(1):9-18.
28. Boylan GB, Rennie JM, Chorley G, et al. Second-line anticonvulsant treatment of neonatal seizures: a video-EEG monitoring study. Neurology 2004;62(3):486-488.
29. Temko A, Thomas E, Marnane W, Lightbody G, Boylan GB. Performance assessment for EEG-based neonatal seizure detectors. Clin Neurophysiol 2011;122(3):474-482.
30. Korotchikova I, Stevenson NJ, Walsh BH, Murray DM, Boylan GB. Quantitative EEG analysis in neonatal hypoxic ischaemic encephalopathy. Clin Neurophysiol 2011;122(8):1671-1678.
31. Lofhede J, Thordstein M, Lofgren N, et al. Automatic classification of background EEG activity in healthy and sick neonates. J Neural Eng 2010;7(1):16007.
32. Matic V, Cherian PJ, Jansen K, et al. Automated EEG inter-burst interval detection in neonates with mild to moderate postasphyxial encephalopathy. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2012;2012:17-20.
33. Naqeeb N al, Edwards D, Cowan FM, Azzopardi D. Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography. Pediatrics 1999;103(6):1263-1271.
34. Hellström-Westas L, Rosén I, de Vries LS, Greisen G. Amplitude-integrated EEG classification and interpretation in preterm and term infants. NeoReviews 2006;7:e76-e87.
35. Toet MC, van der Meij W, de Vries LS, Uiterwaal CS, van Huffelen KC. Comparison between simultaneously recorded amplitude integrated electroencephalogram (cerebralfunction monitor) and standard electroencephalogram in neonates. Pediatrics 2002;109(5):772-779.
36. Swarte R, Lequin M, Cherian P, Zecic A, van Goudoever J, Govaert P. Imaging patterns of brain injury in term-birth asphyxia. Acta Paediatr 2009;98(3):586-592.
37. Swarte RM, Cherian PJ, Lequin M, Visser GH, Govaert P. Somatosensory evoked potentials are of additional prognostic value in certain patterns of brain injury in term birth asphyxia. Clin Neurophysiol 2012;123(8):1631-1638.
