Continue Glucoseregulatie

Inleiding
Bij ernstig zieke patiënten die op de Intensive Care (IC) zijn opgenomen komt hyperglycemie vaak voor, ook bij mensen zonder bekende diabetes. Deze hyperglycemie is voorbijgaand en wordt veroorzaakt door hormonale ontsporingen ten gevolge van de onderliggende ziekte, maar ook medicatie gedurende de opname zoals corticosteroïden draagt hieraan bij. De veranderde hormoonhuishouding zorgt vervolgens voor een verhoog- de aanmaak van glucose in de lever en toegenomen insulineresistentie, resulterend in hyperglycemie(1). In eerste instantie werd gedacht dat voor- bijgaande hyperglycemie tijdens ernstige ziekte onschadelijk was, maar al snel werd duidelijk dat patiënten zonder pre-existente diabetes die hyperglycemie ontwikkelden in het ziekenhuis een verhoogde kans hebben om dood te gaan(2). Deze bevinding suggereert dat het voordelig is om hyperglycemie door middel van insulinetherapie te behandelen, echter of dit echt zo is en hoe dit dan het beste moet gebeuren is nog onduidelijk. In dit stuk zullen we allereerst ingaan op de studies die het effect van intensieve insulinetherapie op mortaliteit hebben bestudeerd. Daarna zullen we het gebruik van continue subcutane glucosesensoren op de Intensive Care bespreken, wellicht een mogelijkheid om de glucose meer efficiënt en effectief te reguleren.

Het nut van strakke glucoseregulatie op de Intensive Care
In 2001 publiceerden Van den Berghe en collega?s de resultaten van de eerste gerandomiseerde studie naar het effect van strakke glucoseregulatie door middel van intensieve insuline therapie in een chirurgische Intensive Care populatie(3). Deze resultaten lieten een geweldige daling in mortaliteit van 42% zien in de groep patiënten die behandeld was met intensieve insulinetherapie ten opzichte van conventionele behandeling (glucosetarget 4.4-6.1 versus 10.0-11.1 mmol/l). In een latere studie met pa- tiënten op een medische Intensive Care waren de resultaten iets minder overtuigend maar toch leek strakke regulatie nuttig, vooral bij patiënten die langer dan 5 dagen op de Intensive Care verbleven(4). Naar aanleiding van deze studies is strakke glucoseregulatie geïmplementeerd in de protocollen van de meeste Intensive Care?s. Twijfel over de reproduceerbaarheid van deze data ontstond na publicatie van de Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR) studie in 2009. Deze studie rapporteerde een significante stijging in de mortaliteit in de groep die met intensieve insulinetherapie werd behandeld (glucosetarget 4.5-6.0 versus 8.0-10.0 mmol/l). Daar- voor waren er twee kleinere studies gepubliceerd die ook geen positief effect lieten zien van strakke glucoseregulatie (de Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis [VISEP](5) en de GluControl(6) studies). Een meta-analyse die al deze studies beoordeelde concludeerde dat intensieve insulinetherapie op dat moment geen algemeen nut heeft voor ernstig zieke patiënten(7). Hiermee is een impasse ontstaan. De eerder ge- noemde studies verschillen dusdanig van elkaar wat betreft glucosetarget van de conventionele groep, voedingsprotocol en mogelijk ook accuraatheid van de glucosebepalingen dat iedereen zijn eigen conclusie kan trek- ken. Er is wel consensus dat helemaal niets doen aan hyperglycemie schadelijk is voor IC- patiënten. Echter hoe strak gereguleerd moet worden is (nog) niet duidelijk. Een studie in de populatie van het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG) in Amsterdam biedt hier wellicht enige steun(8). Deze retrospectieve studie bekeek in een cohort van 2.435 patiënten de kans om dood te gaan bij verschillende gemiddelde glucosewaarden. Hieruit bleek dat gemiddelde glucosewaarden lager dan 7.0 mmol/l en hoger dan 9.0 mmol/l geassocieerd waren met een significant hogere kans op sterfte. Deze conclusie versterkt de gedachte dat hyperglycemie op een IC zeker behandeld moet worden, maar dat normoglycemie met een glucosetarget tussen de 4.4 en 6.1 mmol/l een stap te ver is. Interessant genoeg lijkt het effect van hyperglycemie en strakke glucose- regulatie anders te zijn bij patiënten op de Intensive Care met al bestaande diabetes mellitus (DM). Recente grote cohortstudies laten zien dat hyperglycemie in patiënten met diabetes mellitus niet geassocieerd is met een hogere kans op sterfte, dit in tegenstelling tot patiënten zonder diabetes mellitus(9,10). Ook lijken patiënten met diabetes mellitus minder of geen baat te hebben bij strakke glucoseregulatie door intensieve insulinetherapie(11). Deze bevindingen suggereren dat acute hyperglycemie door ernstige ziekte en chronische hyperglycemie bij diabetes mellitus twee verschillende zaken zijn en in de discussie over strakke glucoseregulatie zullen patiënten met diabetes mellitus als een aparte groep beschouwd moeten worden.

Naast hyperglycemie zijn andere glucose gerelateerde factoren van in- vloed op de sterftekans van Intensive Care patiënten. Het voorkomen van hypoglycemie lijkt geassocieerd met kans op sterfte onafhankelijk van de ernst van ziekte van de patiënt(12-14). Daarnaast is het gebleken dat het voorkomen van hypoglycemie toeneemt als je de glucosetarget verlaagt. Ook glucosevariabiliteit, het schommelen van glucosewaarden, draagt onafhankelijk van de gemiddelde glucose bij aan een slechte uitkomst van patiënten op een Intensive Care(15-17). Indien de glucosewaarden strak gereguleerd worden zonder hypoglycemieën zal dit juist afnemen.

Een mogelijke rol voor continue glucose monitoring (CGM)
Wat de glucosetarget op een Intensive Care ook zou moeten zijn, feit blijft dat er zicht moet zijn op de actuele bloedglucosewaarden van de pa- tiënt. Ook is een protocol nodig wat naar aanleiding van de deze actuele waarden een advies geeft over de stand van de insulinepomp om zo de bloedglucose tussen de gewenste waarden te houden. Op dit moment ge- beurt op vrijwel elke Intensive Care het meten van de bloedglucose hand- matig door middel van het nemen van een arterieel of capillair monster. Deze methode is tijdsintensief en hierdoor een belasting voor de verpleegkundigen. Zeker als de patiënt sterk schommelende, te hoge of juist te lage glucosewaarden heeft zal frequent gemeten moeten worden. Een ander belangrijk punt is dat er bij het doen van losse glucosebepalingen geen informatie beschikbaar is over de tussenliggende periode. Het is op deze manier mogelijk dat in de periode tussen twee losse glucosebepalingen juist ontsporingen optreden die gemist worden met mogelijk ernstige gevolgen. Angst voor het missen van bijvoorbeeld een hypoglycemie draagt dan ook vaak bij tot het moeilijk halen van een strakke glucosetarget.

Een continue glucose monitoring (CGM) systeem met behulp van een glucosesensor zou een uitkomst kunnen bieden voor bovengeschetste problemen. De glucosewaarden worden met een CGM continu weergegeven op een scherm, wat de angst voor het missen van belangrijke informatie zoals een hypoglycemie zou kunnen doen verdwijnen en zo zou ook de verpleegkundige idealiter minder handelingen hoeven te verrichten. Ook kan CGM een rol hebben in het verminderen van glucosefluctuaties wat in deze patiëntengroep geassocieerd is met mortaliteit(15-17).

Wat is een glucosesensor
Een glucosesensor is een kleine flexibele canule, die met behulp van een naaldje in de huid wordt geplaatst, meestal in de buik ter hoogte van de navel, en niet direct in de bloedbaan. Een sensor is hierdoor afhankelijk van de uitwisseling van glucose in de interstitiële vloeistof (Figuur 1). Het algemene werkingsprincipe achter een glucosesensor is de omzetting van een glucoseconcentratie in een elektrisch stroompje door middel van het enzym glucose oxidase. Dit enzym zit geïncorporeerd in de tip van de sensor. Hoe hoger de glucoseconcentratie is, hoe groter het stroompje. Deze stroomgegevens worden vervolgens (draadloos) naar een ontvanger gezonden en op dit scherm weergegeven en af te lezen als glucoseconcentratie. Om de nauwkeurigheid van de sensor te waarborgen dient het CGM-systeem op een aantal momenten tijdens gebruik geijkt te worden aan de hand van een bloedglucosewaarde. Het systeem leert op deze ma- nier bij welke stroomwaarde welke glucosewaarde hoort. Aangezien er een wondreactie plaatsvindt na het plaatsen van de sensor verandert dit over de tijd, zodat herijken noodzakelijk is. Hoe vaak en wanneer dit dient te gebeuren hangt af van het type CGM-systeem, maar wisselt tus- sen 3 en 4 keer de eerste 24 uren en tussen 1 en 2 keer de opvolgende dagen.

Door de continue weergave is het mogelijk om stijgen en dalen van glucosewaarden in beeld te brengen. Een alarm kan ingesteld worden om te waarschuwen voor waarden buiten een van te voren ingestelde range. Op deze manier kan er meteen ingegrepen worden als van een van te voren ingestelde range afgeweken wordt. Op dit moment zijn er een drietal CGM-systemen van verschillende firma?s op de markt die actuele glucosewaarden elke 1-5 minuten weergeven en zijn uitgerust met een alarm- functie voor hypo- en hyperglycemie: de Guardian Real-Time (Medtronic MiniMed, Inc., Northridge, CA), de FreeStyle Navigator (Abbott Diabetes Care, Alameda, CA) en de Dexcom SEVEN (DexCom, San Diego, CA) (Figuur 2).

Werkzaamheid van glucosesensoren op de Intensive Care
Als je wilt kunnen varen op een geautomatiseerde meting, is het nodig dat deze goed gevalideerd en betrouwbaar is gebleken. In het geval van een CGM betekent dit dat er het liefst geen verschil mag zijn tussen de glucosewaarde die de sensor aangeeft en de werkelijke bloedglucose- waarde. Indien er wel een discrepantie tussen beide waarden bestaat kan dit leiden tot bijvoorbeeld het missen van een hypoglycemie of zelfs het behandelen van een irreële hyperglycemie met een hypoglycemie als resultaat. In de diabeteszorg is al veel ervaring met continue meters en glucosesensoren opgedaan. Uit onderzoek is gebleken dat CGM door middel van een sensor, in het bijzonder in patiënten met type 1 diabetes, helpt in het verlagen van de bloedglucosewaarden(18). Op de Intensive Care is veel minder ervaring met CGM al zou het, zoals hierboven beschreven, moge- lijk een waardevolle aanvulling van de zorgmogelijkheden zijn. Het grootste probleem bij het gebruik van CGM bij ernstig zieke mensen lijkt de betrouwbaarheid van de sensor(19). Een glucosesensor is afhankelijk van de uitwisseling van glucose tussen de bloedbaan en het vetweefsel en dit is bij ernstig zieke patiënten gestoord(20). Dit is een mogelijke reden voor de verminderde betrouwbaarheid van een in de huid geplaatste glucosesensor. Voornamelijk in de extreme gebieden, hypo- en hyperglycemie, zijn de afwijkingen van de sensorwaarde ten opzichte van de referentiewaarde (nog) te groot, wat zou kunnen leiden tot verkeerde beslissingen. Het is überhaupt een belangrijk discussiepunt wat een acceptabele afwijking is. Afwijkingen tussen sensor- en werkelijke glucosewaarde die voor patiënten met diabetes nog acceptabel zijn, zouden te groot kunnen zijn voor ernstig zieke patiënten. Bijvoorbeeld het missen van een hypoglycemie kan in deze groep desastreuze gevolgen hebben aangezien een gesedeerde patiënt dit niet kan aangeven en een hypoglycemie vergroot de kans op een slechte uitkomst(12-14). Op dit moment is er één stu- die verricht die op de Intensive Care het effect van CGM op glycemische controle en het risico op hypoglycemie vergeleken heeft met een standaardbehandeling, arteriële glucosebepalingen volgens een protocol(21). Uit dit onderzoek bleek dat CGM het absolute aantal hypoglycemieën inderdaad verminderde. De glycemische controle verbeterde echter niet. Er zullen meer gerandomiseerde studies gedaan moeten worden om dit resultaat te bevestigen en om te kijken of er ook een effect is op de sterftekans van de patiënten.

Conclusie
Strakke glucoseregulatie is belangrijk bij ernstig zieke patiënten op een Intensive Care. Er is echter nog onduidelijkheid over hoe strak deze regulatie moet zijn. Om glucosewaarden binnen een gestelde range te houden en zo hypoglycemie en glucosevariabiliteit te verminderen lijkt een rol voor continue glucose monitoring (CGM) weggelegd. Met de mogelijk- heden van CGM is het mogelijk eerder in te grijpen als de glucosewaar- den ontsporen. Verder onderzoek is nodig om bij ernstig zieke patiënten de betrouwbaarheid van de beschikbare sensoren te beoordelen en ook zullen gerandomiseerde studies zullen moeten uitwijzen of het gebruik van CGM op de Intensive Care ook daadwerkelijk leidt tot een verbeterde glucoseregulatie met een minder aantal hypoglycemieën, minder schommelingen in de glucosewaarden en minder mortaliteit.

Literatuur
1. Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC. Stress hyperglycaemia. The Lancet 2009;373:1798-1807.
2. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE. Hyper- glycemia: An Independent Marker of In-Hospital Mortality in Patients with Undiag- nosed Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:978-982.
3. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients. N Engl J Med 2001;345:1359-1367.
4. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-461.
5. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive Insulin Therapy and Pentastarch Re- suscitation in Severe Sepsis. N Engl J Med 2008;358:125-139.
6. Preiser JC, Devos P, Ruiz-Santana S, et al. A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Intensive Care Medicine 2009;E-pub 28 july.
7. Griesdale DEG, de Souza RJ, Dam RM van, et al. Intensive insulin therapy and mortal- ity among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ: Canadian Medical Association Journal 2009;180:821-827.
8. Siegelaar S, Hermanides J, Oudemans- vanStraaten H, et al. Mean glucose during ICU admission is relatied to mortality by a U-shaped curve; implications for clinical care. Annual meeting NVDO, Doorwerth, the Netherlands 2009;abstract.
9. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, et al. Blood glucose concentration and outcome of critical illness: the impact of diabetes. Crit Care Med 2008;36:2249-2255.
10. Stegenga ME, Vincent JL, Vail GM, et al. Diabetes does not alter mortality or hemo- static and inflammatory responses in patients with severe sepsis. Crit Care Med 2010;38:539-545.
11. Van den Berghe G, Wilmer A, Milants I, et al. Intensive Insulin Therapy in Mixed Med- ical/Surgical Intensive Care Units. Diabetes 2006;55:3151-3159.
12. Bagshaw S, Bellomo R, Jacka M, et al. The impact of early hypoglycemia and blood glucose variability on outcome in critical illness. Critical Care 2009;13:R91.
13. Hoekstra J, Hermanides J, Bosman R, et al. Hypoglycaemia is related to mortality in the ICU. Diabetologia 2009;52:Suppl1:S237 (40-PS), Abstract.
14. Krinsley JS, Grover A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: Risk factors and outcomes. Critical Care Medicine 2007;35:2262-2267.
15. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French C, Hart G. Variability of blood glucose con- centration and short-term mortality in critically ill patients. Anesthesiology 2006;105:244-252.
16. Hermanides J, Vriesendorp T, Bosman R, Zandstra D, Hoekstra J, Vries J de. Glucose variability is associated with intensive care unit mortality. Crit Care Med 2010;38:838- 842.
17. Krinsley J. Glycemic variability: A strong independent predictor of mortality in critical ill patients. Crit Care Med 2008;36:3008-3013.
18. Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW, et al. Continuous glucose monitoring and inten- sive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1464-1476.
19. Price GC, Stevenson K, Walsh TS. Evaluation of a continuous glucose monitor in an unselected general intensive care population. Crit Care Resusc 2008;10:209-216.
20. Lourido J, Ederoth P, Sundvall N, Ungerstedt U, Nordstrom CH. Correlation between blood glucose concentration and glucose concentration in subcutaneous adipose tissue evaluated with microdialysis during intensive care. Scand J Clin Lab Invest 2002;62:285-292.
21. Holzinger U, Warszawska J, Kitzberger R, et al. Real time continuous glucose monitor- ing in critically ill patients – a prospective, randomized trial. Diabetes Care 2009