Meld je aan voor onze nieuwsbrief
Bij het aanmelden ga je akkoord met onze Privacy Policy
Eigenschappen
Noradrenaline en dopamine hebben allebei zowel alfa- als beta-adrenerge effecten, echter in een verschillende mate (Figuur 2). Alfa-adrenerge effecten leiden tot een toename van de vaattonus maar kunnen ook een vermindering van de regionale bloedstroom tot gevolg hebben, met name in het gebied van huid, nieren- en splanchnicuscirculatie. Beta-adrenerge effecten verhogen de bloedstroom door inotrope en chronotrope werking en verbeteren de doorbloeding van het splanchnicusgebied. Noradrenaline heeft krachtige vasoconstrictie en een geringe toename op de cardiac output tot gevolg. Dopamine is een precursor van noradrenaline en heeft naast alfa- en beta-adrenerge eigenschappen ook dopaminerge eigenschappen. Verder heeft dopamine een interessant dosisafhankelijk profiel. Lage doses dopamine werken voornamelijk op beta-adrenerge en dopaminerge receptoren. Als de dosering hoger wordt, nemen de beta-adrenerge eigenschappen toe maar de alfa-adrenerge eigenschappen nog meer, en werkt het dus met name als vasoconstrictor. Dopamine geeft minder krachtige vasoconstrictie dan noradrenaline maar heeft een groter effect op de cardiac output. Dopamine kan ook de renale perfusie (bijvoorbeeld door stimulatie van dopaminerge receptoren in de niervaten) en de perfusie van het splanchnicusgebied verhogen. Daarnaast werkt dopamine als een diureticum (het geeft een toename van de zoutuitscheiding) en kan dopamine veranderingen in de hypothalamus hypofyse as teweeg brengen, met als gevolg een verminderde uitscheiding van prolactine.
Wat was er al bekend over noradrenaline?
Er zijn enkele onderzoeken beschreven waarin het gebruik van noradrenaline gunstiger lijkt te zijn dan dopamine. In een studie van Martin uit 1993(2) werd bij 32 patiënten met hyperdynamische shock de ene helft behandeld met noradrenaline en de andere helft met dopamine, zonder dat de behandelaar wist wat er in de spuit zat. Bij 93% van de patiënten die behandeld werden met noradrenaline werd hemodynamische stabiliteit bereikt. Dit in tegenstelling tot de slechts 31% van de patiënten die werden behandeld met dopamine. In een vervolgstudie van Martin uit 2002(3) werden mogelijke factoren geïdentificeerd in een cohort van 97 patiënten met septische shock die invloed zouden kunnen hebben op de uitkomst, waarvan mortaliteit de belangrijkste was. Patiënten werden eerst behandeld met dopamine en dobutamine, daarna werd bij persisterende hypotensie en/of oligurie bij de ene helft de dopaminedosering verhoogd en bij de andere helft werd noradrenaline toegevoegd. Noradrenaline bleek uiteindelijk de enige factor die de mortaliteit positief beïnvloedde.
Wat was er al bekend over dopamine?
Dopamine is in het verleden veel gebruikt op Intensive Care?s vanwege de vermeende beschermende werking op de nierfunctie, in de zogeheten ?renale dosering? ofwel de ?plasdosering.? In lage doseringen verhoogt dopamine de renale perfusie in gezonde vrijwilligers. Dat dopamine in staat is om de renale doorbloeding te verhogen en de urineproductie (door direct diuretische effecten) te verhogen heeft echter niet automatisch tot gevolg dat het een beschermend effect heeft op de nierfunctie bij patiënten met sepsis. Een gerandomiseerde trial van de Australian and New Zealand Intensive Care Society Group(4) liet geen verschillen zien tussen 161 patënten die met lage doseringen dopamine behandeld werden en 163 patiënten die een placebo kregen. Er werd hierbij gekeken werd naar mortaliteit, behoefte aan nierfunctievervangende therapie, en piekwaarden van serumkreatinine. Ook in andere studies kon een gunstig effect van een lage of een ?renale? dosering dopamine bij patiënten die risico liepen op nierinsufficiëntie niet aangetoond worden(5). Een andere vermeend voordeel van dopamine wat vaak genoemd wordt, is het positieve effect op de splanchnicuscirculatie. Splanchnicusischemie kan een rol spelen bij de ontwikkeling van multipel orgaan falen, danwel door bacteriële translocatie of door het aanwakkeren van de inflammatoire respons. In de studie van Day in the Lancet 2006(6) werd dopamine echter slechts geassocieerd met een kleine daling van het lactaat en een lichte stijging van de Base Excess en de pH. Ook de Backer en collega?s(7) konden bij patiënten met shock niet aantonen dat er een significant betere splanchnicusdoorbloeding is bij dopaminegebruik. In 2006 verscheen de observationele SOAP trial van Sakr(8) die retrospectief de uitkomst van patiënten die werden behandeld met dopamine vergeleek met die van patiënten die werden behandeld met andere vasopressoren. Op 198 Europese Intensive Care?s werd bij 1.058 patiënten met shock (waarvan 462 met septische shock) een multivariate analyse gedaan. Hieruit bleek dat behandeling met dopamine geassocieerd was met een verhoogde mortaliteit na 30 dagen. Dopamine was een onafhankelijke risicofactor voor een slechtere uitkomst. Van groot belang is dat dit een observationele studie was, waardoor bijvoorbeeld patiënteigenschappen de keuze voor dopamine danwel noradrenaline én de outkomst van de patiënt kunnen hebben beïnvloed. Er worden in de studie van Sakr verschillende mogelijke oorzaken voor het negatieve effect van dopamine genoemd, waaronder het ontstaan van tachyaritmieën bij dopaminegebruik en de verminderde release van prolactine wat een negatief effect op de werking van T-afweercellen heeft. Ook wordt het onderdrukken van de ademhalingsprikkel genoemd als een mogelijk nadeel van dopamine. Wat de studie van Sakr duidelijk beperkt heeft is het retrospectieve ontwerp en de meeste patiënten werden met verschillende vasopressieve middelen behandeld.
Gerandomiseerde trials tot nu toe
Maar hoeveel gerandomiseerde gecontroleerde trials zijn er nu eigenlijk uitgevoerd die verschillende vasopressoren bij de behandeling van septische shock met elkaar vergeleken hebben? Een Cochrane review uit 2008(9) over het gebruik van vasopressoren bij shock vond slechts acht trials tot 2003 die aan de criteria van de reviewers voldeden. Commentaar op elk van deze studies was dat ze te klein waren om een effect op patiëntoverleving aan te tonen en dat de opzet van matige kwaliteit was. Er werden drie trials geïncludeerd waarin specifiek gekeken werd naar de uitkomst op de mortaliteit bij behandeling van noradrenaline versus dopamine, met in totaal slechts 62(!) patiënten. De eerder besproken trial van Martin uit 1993(2) – waarin binnen een groep van 32 patiënten met hyperdynamische shock getoond werd dat noradrenaline potentieel effectiever is dan dopamine – was een van deze drie trials. Aan de hand van deze 3 trials werd een relatief risico van 0,88 (CI 0,57 – 1,36) gevonden, maar de groepen waren te klein om dit effect statistisch significant te krijgen.
Wat is nieuw?
Een recente trial is de studie van Patel(10), waarin 252 patiënten met septische shock geïncludeerd werden. De belangrijkste uitkomst was mortaliteit. De trial werd tussen 2003 en 2008 uitgevoerd op de intensive care van een academisch ziekenhuis in Chicago. Patiënten werden geïncludeerd als ze voldeden aan twee SIRS criteria en er sprake was van een bewezen infectie of een sterke verdenking hierop. Patiënten bij wie de etiologie van de shock uiteindelijk niet infectieus bleek te zijn werden later alsnog geëxcludeerd. In totaal werden er 134 patiënten met dopamine behandeld en 118 met noradrenaline. De mortaliteit na 28 dagen was 50% in de dopaminegroep tegenover 43% in de noradrenalinegroep (p=0,282). Er kwamen in de dopaminegroep significant meer aritmieën voor dan in de noradrenalinegroep, 38% vs 12% (P<0,0001). De langverwachte resultaten van de trial van de SOAP II studiegroep van de Backer uit Brussel(11) werden in maart 2010 gepubliceerd in the New England Journal of Medicine. Deze multicenter trial startte in 2006 en er werden in totaal 1.679 patiënten geïncludeerd. Patiënten met shock werden behandeld met noradrenaline of dopamine als eerstelijns vasopressor middel om de bloeddruk te herstellen. Als de bloeddruk niet hersteld kon worden met een maximum dosis van 20 ?g/kg/min dopamine of een maximum dosis van 0,19 ?g/kg/min noradrenaline mocht open label noradrenaline, adrenaline of vasopressine worden toegevoegd. De belangrijkste uitkomsten waren mortaliteit, het optreden van ongewenste neveneffecten, en het aantal dagen zonder orgaan ondersteunende therapieën, zoals nierfunctievervangende therapie. Van de 1.679 patiënten werden er 858 behandeld met dopamine en 821 met noradrenaline. Het verschil in mortaliteit tijdens verblijf op de intensive care (dopa: 50,2% versus nor: 45,9%) was net niet significant verschillend (p=0,07). Er kwamen echter wel significant meer hartritmestoornissen voor (atriumfibrilleren, ventrikeltachycardie, ventrikelfibrilleren) in de dopaminegroep, namelijk bij 24% van de patiënten in de dopaminegroep (waarvan 20% atriumfibrilleren) tegenover 12% in de noradrenalinegroep. Verder liet een subgroepanalyse zien dat dopamine in vergelijking met noradrenaline wel statistisch significant geassocieerd was met een verhoogde mortaliteit bij de 280 patiënten met cardiogene shock (p=0,03), maar niet bij de 1.044 patiënten met septische shock (p=0,19) of de 263 patiënten met hypovolemische shock (p=0,84). Een aantal andere verschillen in uitkomst waren ook net niet significant in het voordeel van noradrenaline. Zo had- den patiënten die noradrenaline kregen minder nierfunctievervangende therapie nodig (p=0,07) en trad er minder huidischemie op (p=0,09).
Discussie
Hoewel er geen grote gerandomiseerde gecontroleerde trials zijn die hebben aangetoond dat er een statistisch significant verschil is in mortaliteit tussen gebruik van noradrenaline of dopamine bij de behandeling van shock, zijn er inmiddels echter wel aanwijzingen die voor het gebruik van noradrenaline pleiten. De studie van Martin(2) beschreef namelijk een grotere effectiviteit van noradrenaline bij de behandeling van hyperdynamische shock in vergelijking met dopamine. In de daarop volgende studie van Martin(3) bleek noradrenaline de enige onafhankelijke factor te zijn die geassocieerd werd met een lagere mortaliteit. De eerste studie van Martin is echter klein en de tweede heeft geen gerandomiseerde en gecontroleerde opzet. Er zijn inmiddels ook aanwijzingen in de literatuur die vraagtekens zetten bij het gebruik van dopamine bij de behandeling van shock. De toegevoegde waarde van dopamine door renale bescherming is bij de mens niet aanwezig(4,5). Daarbij vond Sakr(8) in 2006 in zijn observationele studie een hogere mortaliteit bij patiënten met shock die met dopamine werden behandeld. Twee recente gerandomiseerde gecontroleerde trials zijn die van Patel(10) en van de Backer(9). Beide trials laten een trend zien dat dopamine geassocieerd is met een hogere mortaliteit. Mogelijk is dit gerelateerd aan het vaker optreden van hartritmestoornissen bij de patiënten die worden behandeld met dopamine.
Conclusie
De vermeende gunstige effecten van dopamine op de nier en darm zijn bij de mens niet bevestigd. De tijd tot het hemodynamisch stabiliseren van de patiënt in shock is met noradrenaline korter dan met dopamine en er treden minder hartritmestoornissen op. Op patiëntoverleving lijkt noradrenaline het ook beter te doen dan dopamine. Op basis van deze gegevens heeft noradrenaline sterk de voorkeur ten opzichte van dopamine op de Intensive Care.
Literatuur
1. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327.
2. Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest. 1993;103:1826-1831.
3. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000;28:2758-2765.
4. Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000;356:2139-2143.
5. Marik PE. Low-dose dopamine: a systematic review. Intensive Care Med 2002;28:877- 883.
6. Day NP, Phu NH, Bethell DP, Mai NT, Chau TT, Hien TT, White NJ. The effects of dopamine and adrenaline infusions on acid-base balance and systemic haemodynamics in severe infection. Lancet 1996;348:219-223.
7. De Backer D, Creteur J, Silva E, Vincent JL. Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003;31:1659-1667.
8. Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, Sprung CL, Moreno R, Ranieri VM, et al. Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) Study. Crit Care Med 2006;34:589-597.
9. Müllner M, Urbanek B, Havel C, Losert H, Gamper G, Herkner H. Vasopressors for shock (review), The Cochrane Library 2008, issue 4.
10. Patel GP, Grahe JS, Sperry M, Singla S, Elpern E, Lateef O, Balk RA. Efficacy and Safety of Dopamine versus Norepinephrine in the Management of Septic Shock. Shock. 2009,Oct 21.
11. De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, Aldecoa C, Brasseur A, Defrance P, Gottignies P, Vincent JL, the SOAP II Investigators. Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock. N Engl J Med 2010;362:779-789.
