Regionale antistolling met citraat, mechanisme, tips en tricks

Leverfalen.
 

Wijzen van toediening

Citraattoediening kan plaatsvinden in combinatie met toediening van substitutievloeistof in predilutie, postdilutie of gecombineerd preen postdilutie. Een voorbeeld van predilutie substitutie is het protocol van Pallson (Figuur 1)(3) waarbij 13,3 mmol/l citraat in de substitutievloeistof is verwerkt en waar geen calcium in zit. Tri-natrium-citraat kan ook separaat geïnfundeerd worden in combinatie met verschillende predilutievloeistoffen (Asper en Hofman versie)(3). Bij het protocol van Oudemans (Figuur 1)(3) wordt er 15% tri-natrium-citraat voor het filter gegeven in combinatie met twee postdilutie substitutievloeistoffen die calcium bevatten.

Deze twee substitutievloeistoffen verschillen in samenstelling door- dat de één wel gebufferd is met bicarbonaat met een normaal natrium (155 mmol/l) en de andere een niet gebufferde vloeistof is met een laag natrium (110 mmol/l). De substitutievloeistof met een laag natrium is van belang om de hoge concentratie natrium: citraat (3:1 mmol/l) van de citraatvloeistof te compenseren. Op geleide van de arteriële bicarbonaat waarden wordt gekozen voor een bepaalde combinatie van deze vloeistoffen, meer of minder bufferhoudend (Figuur 2).

Bij het Oudemans model wordt de nadruk gelegd op de vaste relatie tussen bloedpomp en infusie snelheid van de citraatpomp om een constante hoeveelheid citraat voor het filter te creëren en de hoeveelheid citraat die door het lichaam gemetaboliseerd moet worden niet te veel te laten variëren (f). Het streven is een concentratie tussen 3-5 mmol/l aan citraat infusie te verkrijgen, waardoor het Ca2+ na het filter idealiter tussen de 0,25 en 0,30 mmol/l zal zijn (Tabel 1). Bij het predilutie Pallson model is de toegediende hoeveelheid citraat minder constant, afhankelijk van de ultra filtraat snelheid en gewenste (extra) filtraat opbrengst. Het filter kan stollen als er te weinig citraat voor het filter gegeven wordt doordat er een minder vaste relatie is tussen bloed en citraatpomp.

Controle en aanpassingen

De toediening van citraat aan de patiënt kan een aantal belangrijke bijwerkingen hebben. Het is belangrijk om medisch en verpleegkundig personeel hierop goed te trainen, op de hoogte te brengen van de risico?s en ?side effects? van regionale citraat antistolling. Het zijn vooral metabole consequenties. Een helder protocol met afspraken en acties ten aanzien van laboratoriumafnames is belangrijk. Pas wanneer alle disciplines op dit gebied op elkaar zijn afgestemd is het verantwoord met citraat te starten.
Bijwerkingen kunnen zijn:

1. hypocalciëmie;

2. metabole acidose;

3. metabole alkalose;

4. hypomagnesiëmie;

5. hypernatrëmie.

De standaard laboratorium controles worden viermaal per dag uitgevoerd. Bij voorkeur uit een arteriële lijn:

1. arteriële bloedgas (om tijdig een metabole alkalose of acidose op te sporen);

2. geïoniseerd calcium, streefwaarde 0,9-1,1 mmol/l;

3. natrium;

4. kalium;

5. chloor;

6. totaal calcium;

7. magnesium;

8. fosfaat.
 

Eenmaal per dag: de ratio tot Ca/ Ca2+ (dit is de verhouding van het totale calcium ten opzichte van het geïoniseerde calcium, deze zal stijgen als het geïoniseerde calcium niet of onvoldoende terug komt in de bloedcirculatie van de patiënt), anion gap, ureum en creatinine.

Metabole ontregelingen

Metabole acidose

De belangrijkste complicatie is een citraatintoxicatie met een metabole acidose. De zuurbase balans is hierbij afhankelijk van de opname en omzetting (metabolisme) van citraat. Bij onvoldoende metabolisatie van het citraat zal er een metabole acidose ontstaan omdat citraat een zuur is. De systemische concentratie van citraat kan te hoog worden als de omzetting hiervan onvoldoende is. Citraat vangt het geïoniseerde calcium (Ca2+) weg waardoor de Ca2+ concentratie in het bloed daalt. De verhouding (ratio) van het totale calcium/ Ca2+ stijgt. Een normale ratio blijft ongeveer tussen de 2,0 en 2,3. Wanneer de verhouding boven 2,4 komt (het Ca2+ gemeten in de bloedgas daalt ten opzichte van het totale calcium uit de serum bepaling) kan er sprake zijn van een onvermogen van het lichaam om het citraat te metaboliseren. Er ontstaat een metabole acidose doordat citraat niet als buffer wordt gebruikt, niet in bicarbonaat wordt omgezet, terwijl er wel bicarbonaat met ultrafiltratie verdwijnt. De kans is groot dat ook lactaat accumuleert.

De anion gap stijgt, (Na+ ? (Cl? + HCO3?) als uiting van de toename van geïoniseerd citraat. Bij een ernstige citraatintoxicatie moet calcium worden gesuppleerd en er moet meer gebufferde substitutievloeistof gegeven worden, je moet dan de citraat dosering verlagen of stoppen (Figuur 2). Samenvattend wordt bij een citaatintoxicatie een metabole acidose en een verhoogde calcium ratio (>2,4) gezien.

Metabole alkalose

De systemische citraatconcentratie kan ook te hoog worden als de filtraatflow te veel daalt en er hierdoor te weinig citraat wordt gefilterd. Dan zal er een metabole alkalose ontstaan, doordat dit aanbod van citraat in bicarbonaat wordt omgezet. Om deze metabole ontregeling te voorkomen is het advies om bij blijvend teruglopen van de filtraatflow tot minder dan 2000 ml/u het systeem/filter te vervangen. Een andere oorzaak van een metabole alkalose kan zijn dat er teveel citraat wordt geïnfundeerd.

Hypocalciëmie

Hypocalciëmie kan ontstaan als gevolg van verlies van citraatgebonden calcium in het ultrafiltraat (totaal calcium is laag en geïoniseerd calcium is laag) of wanneer er verhoogde citraatspiegels zijn in het perifere bloed als gevolg van verminderde omzetting door lever en spieren (geïoniseerd calcium is laag, totaal calcium hoog). Zodra het geïoniseerd calcium daalt, dient er extra gesuppleerd te worden, echter wees alert op een citraatintoxicatie, indien er ook sprake is van een metabole acidose (Figuur 3).

Hypernatriëmie

Er kunnen twee oorzaken zijn:

1. wanneer de citraat toediening relatief te hoog is ten opzichte van de ultrafiltraatflow, dit kan voorkomen bij verminderde filterprestatie. Oplossing: filter vervangen;

2. decitraatflowishoogtenopzichtevandebloedflow.Menkandesubstitutie aanpassen door meer buffervrije (laag natrium) substitutie te geven. Beide gaan gepaard met een metabole alkalose.

Hyponatriëmie

Ook hier zijn twee oorzaken:

1. toediening van citraat is te laag ten opzichte van de ultrafiltratie. In dit geval dient de substitutieflow verlaagd te worden;

2. er is te veel substitutie gegeven met een laag natrium, dit gaat gepaard met een metabole acidose. In dit geval dient er meer bicarbonaat substitutie gegeven te worden.

Hypomagnesiëmie

Als gevolg van de binding aan citraat wordt er in verhouding tot antistolling met heparine, meer magnesium gefiltreerd. Aangezien op cellulair niveau er een (niet gemeten) shift is van de cel naar het interstitium moet bij een tekort in de bloedbaan laagdrempelig (<0,70 mmol/l) gesuppleerd worden.

Kalium

Kalium wordt via het ultrafiltraat uitgescheiden en onvoldoende gesuppleerd met de substitutievloeistoffen. Op geleide van serum spiegels kunnen deze volgens afdelingsprotocol aangevuld worden.

Fosfaat

Naarmate er meer ultrafiltraat wordt gevormd, zal ook fosfaat moeten worden aangevuld.

Het is aan te bevelen om voor de suppletie van elektrolyten per kliniek een schema te maken met eigen concentraties en gerelateerde pompstanden en deze in het protocol op te nemen. Belangrijk hierbij is ook te vermelden wanneer deze gestopt dienen te worden. Het spreekt voor zich dat bij het onderbreken van een niervervangende behandeling vrijwel altijd de kaliumsuppletie wordt gestopt.

Tips en tricks

Stolling van het extra circuit

Zodra het extracorporele bloed in aanraking komt met het slangensysteem wordt de stolling geactiveerd. Hierom moet getracht worden de citraat toediening zo dicht mogelijk bij de aanvoer van het bloed aan te sluiten. De activatie van de stolling is bij iedere patiënt weer verschillend. Verschillende factoren kunnen de stolling van patiënten beïnvloeden: de activiteit van de bloedplaatjes/trombocyten (vooral bij verhoogd trombocyten getal, >400 109/l), een hoog hematocriet, een hoog triglyceriden gehalte. Verder kan het toedienen van diverse medicamenten en infusie vloeistoffen invloed hebben op de stolling activatie en voor obstructie aan de voorzijde van het filter zorgen: fresh frozen plasma, trombocyten concentratraat, vier stollingsfactoren, Novoseven®, rode bloedcellen concentraat (deze zijn ontstold met citraat en kunnen ook een tijdelijke verstoring geven van het citraat metabolisme), tranexaminezuur, protamine, parenterale voeding (vooral met extra vet). Bij herhaaldelijk vastlopen binnen korte tijd is overleg met de behandelde arts belangrijk, immers de continuïteit van de therapie komt dan in het gedrang. Timing en (infusie)snelheid bij het geven van deze medicatie/infusie is wellicht aan te passen zodat de kans op stolling gereduceerd kan worden.

Veneuze luchtvanger

Daar waar de bloedstroom vertraagd en bij postdilutie de calciumhoudende substitutievloeistof wordt toegevoegd is de kans op stolling vergroot. Met regelmaat lopen op dit punt CVVH-machines vast en vaak op een onverwacht moment omdat de veneuze druk dome (druksensor) het hier gevormde stolsel niet altijd als drukverhoging meet. De ideale oplossing is een substitutievloeistof zonder calcium. Er moet dan wel meer en vaker calcium via een extra pomp aangevuld worden. Aanwezige lucht en CO2 (afkomstig van de bicarbonaat gebufferde substitutievloeistof) veroorzaken alhier een deel de stolling. Zo nodig handmatig het vloeistofniveau in de veneuze kamer zo hoog mogelijk houden en de bicarbonaat zakken ongeveer één uur voor aanhangen doorbreken (de bicarbonaat buffer zit in een apart compartiment) kan helpen, er komt dan minder CO2 in het substitutiesysteem.

De katheter

Het dient de voorkeur bij regionale antistolling een katheter te gebruiken zonder ?side holes? (geboorde gaatjes). Het risico op stolling is kleiner bij de zogenaamde ?shot gun? katheters, die zich onderscheiden door één grote in- en uitlaatpoort. Bij de regionale antistolling krijgen de patiënten alleen trombose profylaxe (Fraxiparine)® en is de kans voor het ontstaan van stolling bij de sideholes beschreven. Enkele voorbeelden zijn de ?Jo- line? (Dirinco/Holland) en de ?Jet flow? (Fresenius/ Holland). Aandacht voor de kwaliteit (flow) van de katheter voor het aansluiten is belangrijk. Voor het aansluiten moet men beide polen controleren op een goede flow. Vrij gemakkelijk moet men 20 cc NaCl.0,9% in circa zes seconden kunnen optrekken of inspuiten. Bij twijfel is overleg met de behandelaar op zijn plaats. Immers een slecht functionerende toegang geeft veel alarmen, veroorzaakt door een slechte toegang met regelmatig stilstaan van het extracorporele circuit. De continuïteit van de behandeling houdt dan niet over en het systeem is alsnog gevoelig voor stolling. Bij het (tijdelijk) afkoppelen is het aan te raden geen heparine als opvulvloeistof te gebruiken om de katheter vrij te houden van stolling, maar een sterke variant van citraat: Citra-Lock 46,7% (Dirinco/Holland). Beide polen moeten dan eerst met NaCl 0,9% geflushed worden en daarna met citra-lock worden opgevuld.

Parameters van het extracorporele circuit

Bij de regelmatige controle kunnen de volgende metingen een indicatie zijn voor het ontstaan van stolling:

1. accesdruk: een weergave van de aanzuigende werking van de bloedpomp. De diameter, lengte en locatie van de katheter alsmede de vulling van de patiënt bepaalt de (negatieve) druk. Bij een slechte aanvoer bijvoorbeeld door beweging van de patiënt (knikken) of vast- zuigen van de katheter aan de vaatwand kunnen alarmen ontstaan. Frequente storingen generen absoluut stolling;

2. voorfilterdruk: drukmeting tussen bloedpomp en filter. De positieve waarde is omgekeerd evenredig aan de aanvoer(acces) druk +20 mmHg. Een snelle toename is altijd een uiting van stolling/obstructie;

3. transmembraam druk (TMP): drukgradiënt over het filter zelf. De berekening is als volgt: voorfilterdruk+veneuze druk: 2 ? filtraatdruk. Bij snel oplopen kan er sprake zijn van eiwitneerslag in de fibers (bij een oplopende filtraatdruk wordt deze negatiever) of van toegenomen stolling zowel pre als post filter!

4. veneuze druk: meting van post filter, via de veneuze vanger tot het einde van de katheterpool. De parameters zijn mede afhankelijk van de diameter van het slangensysteem en filtergrootte ? oppervlakte ? en instelling van bloed ? ultrafiltraat/substitutie ? en citraatflow;

5. filtraat ratio(4): het drukverschil dat in het filter heerst is een resultaat van de positieve druk van de bloedpomp en de negatieve druk van de filtraatpomp. Op deze wijze ontstaat er een filtraat flow: een hoeveelheid water die per tijdseenheid gefilterd wordt. Deze flow is afhankelijk van de bloedflow en de hematocriet. Het bloed bevat immers cellen die niet gefilterd worden omdat ze te groot zijn voor het doorlaatbare membraan. Wanneer te veel water aan het plasma wordt onttrokken hechten de eiwitten aan het membraan, waardoor het membraan zijn functie verliest en verzadigd raakt (het ultrafiltraat neemt af en de TMP neemt toe). Stolling en hemolyse kunnen optreden. Er is dus een maximum wat aan plasmawater onttrokken kan worden. Bij postdilutie berekenen we hierbij de filtratieratio: postdilutievolume ml/min + extra filtraat ml/min x 100: bloedflow ml/min = ratio in%. De kans op stolling neemt toe bij >33%. Het is belangrijk om bij de instellingen van de bloed- en ultrafiltraatflow hier rekening mee te houden. De filteroverleving gaat bij overschrijden achteruit, er komt meer citraat in de circulatie door verminderde filterprestatie en de kans op stolling neemt toe. Het spreekt voor zich dat de grootte van het filter/membraan ook verband houdt met de filtratiecapaciteit.

Reductie van stolling en downtime

Ondanks alle protocollen kan het gebeuren dat citraat niet het gewenste effect op de stolling heeft. Wanneer binnen 12 uur na aansluiten het systeem vastloopt en er een hoge voor-filterdruk ontstaat is het meest waarschijnlijk dat er stolling is opgetreden. Een oorzaak zou kunnen zijn dat er te weinig citraat voor deze patiënt wordt gegeven. Er kan gekeken worden naar de concentratie van het geïoniseerde calcium, direct na het filter gemeten. Streefwaarde is 0,25-0,35 mmol/l. Indien het geïoniseerde calcium achter het filter te hoog is, zou de citraat dosering kunnen worden opgehoogd met 5 ml/u waarna routine controle moet uitwijzen of de citraat voldoende omgezet wordt. Ook kan worden overwogen om een Nadroparine/Fraxiparine pomp als extra antistolling in te zetten wanneer er toch stolling ontstaat (vaak voor het filter) bij ruime citraatinfusie en het niet optreden van een intoxicatie.

Reduceren van downtime

Ten gevolge van stolling zal er downtime ontstaan (we spreken van het reduceren ?downtime?, dit is de tijd waarin geen ultrafiltraat wordt gevormd, dit geldt dus ook voor de zakwissels). Toediening van eerder genoemde medicatie of infusie die de stolling activeert kan overwogen worden bij een machinewissel of tijdelijk afkoppelen ten behoeve van diagnostiek en/ of mobilisatie. Ook kan er afgesproken worden een andere machine ?stand by? te houden in geval van vastlopen van het systeem, zodat er weinig vertraging optreedt bij de therapie. Het spreekt vanzelf dat te allen tijde getracht moet worden het eigen bloed van de patiënt terug te geven bij een machine die dreigt te stollen. Het komt ook voor dat bij sommige patiënten de machine/het systeem zonder problemen de maximale 72 uur draait (de onafgebroken tijd dat het systeem mag draaien), bijvoorbeeld door een laag trombocytengetal (<50 109/l) of een verminderde c.q. ernstig gestoorde stolling. In het laatste geval is het de vraag of antistolling nodig is, vaak is er dan sprake van een ?severe sepsis? met mogelijk leverfalen. Aangezien bij een dergelijke patiënt een ernstig orgaanfalen voorkomt (Multi Organ Dysfunction Syndrom) bestaat de kans op een citraat intoxicatie ten gevolge van de slechte doorbloeding van de lever. Naar mate de toestand van deze patiënt verbetert (en hiermee ook de stollingstatus) wordt citraatantistolling vanzelf weer relevant. 

Aanbevelingen

De veiligheid van de toediening van citraat zal toenemen als er geïntegreerde citraatpompen geïnstalleerd worden op de machines. Tenslotte: adequate training van verpleegkundig en medisch personeel is de belangrijkste factor voor het goed laten verlopen van citraat CVVH. Een snelle respons tijd bij alarmen en voldoende inzicht in de alarmen (alarmbeheersing) van de machine en het goed kunnen uitvoeren van de behandeling zijn net zo belangrijk als inzicht in het interpreteren van de laboratorium gegevens. Goed opgeleid personeel aangevuld ondersteund door een CVVH-commissie die waakt over de kwaliteit, ontwikkelen van beleid en scholing is een aanrader.

Literatuur

1. Mehran Monchi, et.al. Citrate vs.heparin for anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration a prospective randomized study. Intensive Care Medicine 2003;10.1007/ s00134-003-2047-x.

2. Oudemans van Straaten HM, et.al. Citrate anticoagulation for continous venovenous hemofiltration. Citr Care Med 2009;37(2):1-9.

3. Oudemans van Straaten HM. Review and guidelines for regional anticoagulation with citrate in continous hemofiltration. Part of the guideline as being developed by the NIVC. www.nvic.nl.

4. Versluis CFM, et al. Dialyseverpleegkundige. Basisboek voor opleiding en praktijk. De Tijdstroom, Utrecht. ISBN 9035217683 Hfst. 7.1.